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Il y a quelques années, la mère d’un jeune autiste m’a téléphoné. Elle venait d’apprendre que son fils, qui était dans la vingtaine, avait une suppression de SHANK3, l’un des gènes qui, selon les conclusions de mon équipe, subit une mutation chez certaines personnes autistes. Cette nouvelle m’a surpris parce que j’avais déjà rencontré son fils et que j’ai senti qu’il était beaucoup moins affecté que la plupart des porteurs de ce genre de mutation. Il peut communiquer et aller dans une école ordinaire.
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Elle m’a expliqué que depuis qu’il était bébé, elle avait tout essayé pour le stimuler. Mais si elle avait été consciente de ce changement, elle a avoué : « Je n’aurais pas combattu comme ça. Lutter contre le génome est impossible.
Ce commentaire m’a fait comprendre comment « déterminisme génétique » est une idée profondément enracinée. Il suppose que le résultat d’une mutation nuisible ne peut pas être modifié. En d’autres termes, si votre transporteur d’une telle mutation, vous ne pouvez pas l’échapper ; votre destin est scellé.
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Mais ce n’est pas une bonne façon de penser. J’ai puisé mon inspiration pour ma recherche sur la résilience, c’est-à-dire la capacité de faire face aux graves conséquences des changements génétiques néfastes.
Au cours des 50 dernières années, nous avons vu des progrès considérables dans l’identification des gènes et des voies biologiques associés à l’autisme. Cependant, nous ne comprenons pas encore comment une même mutation peut avoir des résultats différents. Dans de rares cas, les personnes de la population générale ou des parents de personnes autistes portent des mutations dans les gènes associés à l’autisme, mais n’ont pas de caractéristiques de pathologie.
Comprendre comment ces personnes résilientes sont confrontées à des mutations nuisibles peut fournir des informations importantes sur la façon dont certains héritances génétiques et certains environnements contribuent à créer de grandes différences dans le développement et pathies cliniques1.
Plusieurs caractéristiques :
L’ architecture génétique de l’autisme est hétérogène. Chez certaines personnes, une mutation unique peut suffire à provoquer un trouble du spectre autistique. Dans d’autres cas, l’autisme est plus probable en raison de l’effet additif de milliers de variantes communes, chacune avec un effet faible.
L’ identification des gènes qui induisent le risque d’autisme lors de la mutation a permis d’améliorer considérablement nos connaissances sur les causes possibles de la pathologie. Il s’agit notamment des perturbations de la production de protéines, du remodelage du complexe protéine-ADN, de la chromatine et de la capacité des ganglions neuronaux, c’est-à-dire des synapses, à évoluer au fil du temps2.
L’ identification de ces gènes a aussi inconsciemment conduit à l’émergence d’une conception simpliste de l’autisme en tant que nature binaire : soit vous êtes autiste ou non. Cette vision simpliste surmonte la nature hétérogène, et divers degrés de gravité clinique, de l’autisme.
De plus, les mutations associées à l’autisme ne provoquent pas toujours de pathologie. Certaines mutations ont une pénétration totale ; on peut dire que tous ceux qui les portent sont autistes. Dans d’autres cas, disons que seulement 80% des personnes qui portent la mutation sont autistes.
Il est difficile de déterminer pourquoi les conséquences d’un transfert diffèrent d’une personne à l’autre. Mais le génome pourrait nous donner quelques indices.
Protection possible :
Il est un fait établi que la conséquence d’une mutation peut être supprimée par une autre mutation. Des études sur les levures montrent que bon nombre de ces interactions inhibiteurs se produisent entre des gènes appartenant à la même voie biologique (3)
. Des études génétiques à grande échelle ont permis d’identifier des « gènes modificateurs » chez les personnes qui sont résistantes à l’infection par le VIH, à la drépanocytose, les maladies cardiaques et le diabète4,5,6,7,8.
Dans le cadre d’une étude pilote, nous avons examiné la proportion de personnes résilientes dans la base de données Simons Simons Simplex Collection, un répertoire d’échantillons génétiques provenant de familles avec un enfant autiste. (La base de données est financée par la Fondation Simons, l’organisation parraine de Spectrum.) Dans cette analyse, nous avons défini les personnes résilientes comme des frères et sœurs ou des parents intacts, porteurs de mutations nocives dans un ensemble de 65 gènes fortement associés à l’autisse9.
Les résultats préliminaires de 1 776 familles indiquent la résilience de 2 à 3 % des membres de la famille autistes. Le nombre de personnes résilientes est plus élevé pour certains gènes que pour d’autres. Pour un petit nombre de gènes, nous n’avons pas trouvé de personnes résilientes. Nous testons actuellement le nombre de personnes résilientes et de personnes affectées pour chacun des 65 gènes. La prochaine étape consistera à identifier les facteurs par lesquels les gens font face à leurs changements nuisibles.
Les circuits cérébraux sensibles au genre, par exemple, peuvent moduler la fréquence à laquelle les mutations associées à l’autisme et à l’autisme sont présentes simultanément. Les garçons sont quatre à huit fois plus susceptibles que les filles d’être diagnostiqués avec autisme. Il est difficile de comprendre les raisons de cette inégalité. Mais une explication pourrait être que les autres gènes, peut-être même la forme non mutante des gènes modifiés, agissent comme modificateurs.
Par exemple, chez les personnes résilientes, certains gènes peuvent être exprimés à des niveaux plus élevés que la normale ou porter une autre mutation qui réduit les effets de la mutation nocive.
Stimulation de la résilience :
Enfin, l’accès à des traitements de haute qualité pourrait accroître la résilience. Une étude de 2012 a montré qu’au fil du temps, environ 10 % des enfants atteints d’autisme sévère s’est épanouie et a fait des progrès significatifs. L’un des facteurs qui distingue ces enfants des autres est que leur famille a un statut socioéconomique plus élevé.
L’ accès au traitement stimule la résilience dans d’autres pathologies héréditaires. Par exemple, un régime sans phénylalanine peut prévenir une déficience mentale associée à la phénylcétonurie, un trouble métabolique héréditaire qui peut provoquer une accumulation toxique de phénylalanine dans le cerveau, si elle est observée dans les premières semaines de la vie.
Au fil du temps, de plus en plus de personnes auront accès à leur profil génétique. Même si cette information conduirait à un traitement plus efficace et à des mesures préventives, elle peut également conduire à une anxiété inutile chez les personnes ayant des mutations nocives.
Une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à la résilience peut déboucher sur de nouvelles façons d’atténuer les résultats cliniques graves, mais aussi le Le fardeau émotionnel du dépistage génétiquement. Et comme Louis Pasteur l’a dit un jour : « Le meilleur médecin est la nature : elle guérit les trois quarts des maladies et ne dit jamais de mal à ses collègues ».
Thomas Bourgeron est professeur de génétique à l’Université Paris-Diderot et chercheur à l’Institut Pasteur de Paris.